Úvod

Neuroblastóm je zhubný nádor, ktorý vyrastá z nervových buniek primitívnej neurálnej lišty u dojčiat a malých detí. Neuroblastómy sa môžu vytvoriť z nervových tkanív na krku, hrudníku, bruchu alebo panvy, ale najčastejšie vznikajú v tkanive drene nadobličiek. Nadobličky sú žľazy s vnútornou sekréciou a nachádzajú sa na hornom póle každej obličky. Nadobličkové žľazy produkujú hormóny, ktoré pomáhajú regulovať telesné funkcie ako napr. frekvenciu tepu srdca a krvný tlak.

Neuroblasty sú nezrelé nervové bunky a je ich možné nájsť najmä u nenarodených detí. Zdravé neuroblasty dozrievajú do zrelých nervových buniek alebo buniek drene nadobličiek.

Niekedy sa narodia deti s malými neuroblastmi, ktoré ale vyzrejú do normálnych nervových buniek a nepodľahnú zhubnej premene. Neuroblasty, ktoré nedokážu vyzrieť, niekedy pokračujú ďalej v raste a vzniká nádorové bujnenie. Bunky nádorov, tvorené z neuroblastov nikdy nedozrejú.

Neuroblastómy sa najčastejšie vyskytujú u dojčiat a detí do piatich rokov života. Môže utvoriť ešte pred narodením dieťaťa a dá sa niekedy zistiť pomocou ultrazvuku u tehotnej matky. Avšak najčastejšie sa neuroblastómy odhalia až keď sa tumor rozšíril do ďalších častí tela ako napr.do lymfatických uzlín, pečene, pľúc, kostí a kostnej drene.

Rizikové faktory

Neuroblastóm sa najčastejšie vyskytuje u detí, u ktorých sa v pokrvnom príbuzenstve žiaden podobný druh tumoru neobjavil (majú negatívnu rodinnú anamnézu). Príčina je často neznáma. Nestáva sa často, aby sa narodilo dieťa s neuroblastómom, v rodine kde sa už vyskytlo takéto ochorenie. Deti so zdedenými predispozíciami majú sklon k vzniku tohto nádoru v priemere o 9 až 13 mesiacov skôr než deti, u ktorých sa nenašla dedičná forma neuroblastómu. U detí, ktoré majú rodinnú anamnézu na neuroblastóm pozitívnu, sa toto ochorenie môže vyskytnúť naraz v dvoch alebo viacerých orgánoch. Neuroblastóm sa vyskytuje častejšie u chlapcov než u dievčat.

Symptómy

Neuroblastómy sa môžu prejavovať nasledovnými príznakmi. Mnohé z nich sú spôsobené tlakom tumoru na kosť alebo bolesťou kostí ak sa nádor rozšíril do skeletu:

• Hrča alebo masa v bruchu, na hrudi, krku alebo panve, ktorú si môže rodič všimnúť pri kúpaní dieťaťa.
• Červenomodré zmeny na koži alebo podkožné uzlíky.
• Vystupujúce oči, opuch okolo očí alebo tmavé kruhy pod očami, ak sa tumor rozšíril do očnice.
• Zmeny na očiach ako napr. prevísajúce viečko, stiahnutá zrenička, problémy s videním alebo zmeny farby na dúhovke.
• Bolesť na hrudníku, ťažkosti s dýchaním alebo pretrvávajúci kašeľ.
• Bolesť v končatinách alebo bolestivosť iných kostí.
• Bolesť v chrbte, znížená citlivosť na dotyk alebo nehybnosť dolných končatín, ak tumor vrástol do miechového kanála a porušil nervové dráhy.

Niekedy sa môžu vyskytnúť aj horúčky, chudokrvnosť alebo vysoký krvný tlak. Občas majú deti vodnaté hnačky, nekoordinované svalové pohyby alebo nekontrolovateľné pohyby očí.

Diagnostika

Rozhodujúce pre určenie diagnózy neuroblastómu je histologické vyšetrenie bioptickej vzorky tumoru alebo tiež dôkaz neuroblastómových buniek vo vzorke z kostnej drene. Dôležitým nálezom je i dôkaz zvýšených hladín sérových katecholamínov (adrenalín, noradrenalín) alebo ich metabolitov (kyselina vanilmandlová, kyselina homovanilová) v moči.

Na spresnenie diagnózy u pacienta s podozrením na neuroblastóm sa vykonávajú nasledovné vyšetrenia:
Vyšetrenie tela lekárom. Lekár pri bežnom vyšetrení môže nájsť podozrivé príznaky tumoru, ako napr. nádorovú masu, zväčšené lymfatické uzliny alebo kožné ložiská.
Laboratórne vyšetrenie. Vykoná sa kompletný krvný obraz na orientačné stanovenie počtu krvných elementov. Pri infiltrácii kostnej drene alebo mnohopočetných ložiskách v kostnej dreni býva počet krviniek zmenený. Biochemickým vyšetrením krvi sa orientačne overí funkcia pečene a obličiek. Zo zozbieraného moča sa stanovujú metabolické splodiny katecholamínov (kyselina vanilmandlová, kyselina homovanilová), ktoré nádor vo zvýšenej miere uvoľňuje do krvného obehu (adrenalín, noradrenalín).
Aspirát a biopsia kostnej drene. Takýmto vyšetrením sa dá zistiť, či zhubné bunky neuroblastómu nenapadli kostnú dreň. Pri vyšetrení sa odoberie pomocou ihly malé množstvo kostnej drene (špiku) z lopaty bedovej kosti alebo z hornej tretiny hrudnej kosti a mikroskopicky sa zisťuje prítomnosť buniek neuroblastómu. Kostná dreň môže byť podrobená aj ďalším vyšetreniam, ktoré dokážu identifikovať hoci len nepatrné množstvá malígnych buniek - imunofenotypizácia, molekulárno-biologická analýza.
Počítačová tomografia (CT). CT vyšetrenie dokáže zobraziť trojrozmerný obraz vnútra detského tela pomocou röntgenových lúčov a počítačového spracovania. Počítač skombinuje nasnímané röntgenové obrazy do detailného prierezového pohľadu, ktorý ukáže všetky abnormality a prítomnosť tumoru. Často sa počas vyšetrenia injekčne aplikuje špeciálna kontrastná látka, vďaka ktorej sa zobrazí podrobnejší detail.
Magnetická rezonancia (MRI). MRI využíva indukované elektromagnetické pole na vytvorenie počítačových obrazov mozgu a chrbtice. MRI dokáže vytvoriť detailnejšie obrazy než CT vyšetrenie.
Chirurgický zákrok
Na potvrdenie diagnózy neuroblastómu je nutné vykonať biopsiu. Ak chirurg zistí, že je možné celý tumor bezpečne odstrániť, potom ho kompletne chirurgicky vyberie. Vyrezaný tumor sa histologicky prešetrí pod mikroskopom, a patológ podľa nálezu stanoví diagnózu.

Štádiá

Po overení diagnózy neuroblastómu je treba určiť štádium pokročilosti nádoru. Štádium je jedno z dôležitých kritérií pri ďalšom plánovaní liečby. Jednotlivé štádiá neuroblastómu sú klasifikované podľa Medzinárodného systému na určovanie štádií neuroblastómu (INSS = International Neuroblastoma Staging System). Uvádzame stručne jednotlivé štádia:
Štádium 1: Tumor sa dá chirurgicky kompletne odstrániť. Lymfatické uzliny odobraté počas chirurgického zákroku môžu a nemusia obsahovať malígne bunky, avšak okolité lymfatické uzliny sú negatívne na prítomnosť buniek neuroblastómu.
Štádium 2A: Lokalizovaný tumor sa nedá chirurgicky kompletne odstrániť. Okolité lymfatické uzliny neobsahujú zhubné bunky.
Štádium 2B: Lokalizovaný tumor, ktorý možno alebo nemožno chirurgicky kompletne odstrániť, ale okolité lymfatické uzliny sú pozitívne na zhubné bunky.
Štádium 3: Tumor sa nedá chirurgicky odstrániť. Tumor sa rozšíril do lymfatických uzlín alebo vrastá do okolitých oblastí (stále lokalizovaný tumor), ale nie do ďalších častí tela.
Štádium 4: Akýkoľvek primárny tumor, ktorý sa rozšíril do vzdialených lymfatických uzlín, kostí, kostnej drene, pečene, resp. ďalších orgánov (okrem tých, ktoré sú uvedené v štádiu 4S).
Štádium 4S: Lokalizovaný primárny tumor (ako je definovaný v štádiách 1, 2A alebo 2B) s limitovaným rozšírením metastáz na kožu, pečeň, resp. kostnú dreň (obmedzené na deti mladšie než 1 rok). Infiltrácia kostnej drene by mala byť minimálna, obyčajne menej než 10% vyšetrovaných buniek vykazuje známky malignity.

Niektoré deti možno považovať za vyliečené po samotnom chirurgickom zákroku alebo po chirurgickom zákroku a chemoterapii, u iných detí sa môže vyskytnúť veľmi agresívna forma ochorenia, ktorú je ťažké úspešne zvládnuť. V mnohých prípadoch lekári dokážu presne predvídať odpoveď nádoru u detí na terapiu (tiež riziko recidívy) podľa výskytu jednotlivých rizikových faktorov. Detská onkologická skupina (Children Oncological Group - COG) používa pri zaraďovaní pacientov do rizikových skupín nasledovné faktory:

• štádium (pokročilosť) ochorenia podľa INSS
• vek v čase zistenia diagnózy
• prítomnosť alebo amplifikácia onkogénu N-myc
• hyperdiploidita - zmnoženie DNA nádorových buniek
• nepriaznivá histológia

V závislosti od počtu týchto faktorov sú pacienti klasifikovaní na skupinu s nízkym rizikom, stredným rizikom alebo vysokým rizikom. Pre každú rizikovú skupinu pacientov sa určí špecifický terapeutický plán. Pacienti s nízkym rizikom sa podrobia iba chirurgickému zákroku. Pacienti so stredným rizikom podstúpia chirurgický zákrok a chemoterapiu. U pacientov s vysokým rizikom sa uplatňuje postup s použitím viacerých spôsobov liečby.

Liečba

Pri neuroblastóme existujú štyri typy liečby: chirurgický zákrok, chemoterapia, rádioterapia a vysokodávkovaná chemoterapia s transplantáciou kmeňových buniek kostnej drene. Intenzita terapie sa u detí s tumorom riadi podľa jednotlivých rizikových skupín.

Chirurgický zákrok

Cieľom chirurgického zákroku je úplne odstrániť tumor pokiaľ nádor nie je lokálne pokročilý alebo metastazujúci. Nanešťastie, väčšina neuroblastómov sa diagnostikuje v čase, keď je tumor pokročilý alebo sa rozšíril do vzdialených častí tela. V takomto prípade chirurg odstráni čo možno najväčšiu časť nádoru. Ak sa nádor nedá úplne odstrániť dieťa sa bude liečiť aj pomocou chemoterapie a rádioterapie. Pri neoperovateľnom tumore je potrebná biopsia, aby sa zistil histologický typ tumoru. Chirurg môže tiež odstrániť viditeľné lymfatické uzliny za účelom dôkazu na prítomnosť nádorových buniek, tiež môže vykonať biopsiu pečene a tým spresniť štádium pokročilosti ochorenia.

Chemoterapia
Chemoterapia na zničenie nádorových buniek využíva lieky - cytostatiká. Pretože cytostatiká pôsobia na zhubné bunky v celom tele, nazýva sa tiež systémová liečba.

Chemoterapia sa môže použiť ako jediný spôsob liečby pri neuroblastóme, alebo sa zvykne aplikovať pred chirurgickým zákrokom za účelom zmenšenia nádoru, resp. po chirurgickom zákroku na zničenie zvyšných nádorových buniek. Chemoterapia pri neuroblastóme sa podáva formou infúzie alebo injekcie do žily resp. do svalu alebo perorálne (cez ústa).

Pretože chemoterapia účinkuje na rýchlo sa deliace bunky vrátane buniek zdravého tkaniva ako sú vlasové folikuly, sliznica dutiny ústnej, sliznica tráviaceho traktu a krvotvorné bunky kostnej drene, deti po podaní chemoterapie môžu stratiť vlasy, vznikajú u nich zápaly ústnej dutiny alebo majú žalúdočnú nevoľnosť, príp. vracajú. Okrem toho, cytostatiká môžu znížiť obranyschopnosť organizmu voči infekcii, vedú k zvýšenej náchylnosti na tvorbu modrín, krvácaniu a celkovej únave. Tieto vedľajšie účinky možno regulovať a zvládnuť počas liečby a zaniknú po ukončení terapie. Ťažkosti spojené s nežiadúcimi účinkami závisia na type podávaného lieku a dĺžke jeho užívania.

Rádioterapia
Rádioterapia využíva na ničenie nádorových buniek vysokoenergetické častice. Najbežnejší spôsob ožarovania sa nazýva ožarovanie pomocou vonkajšieho lúča (externá rádioterapia), čo je vlastne ožarovanie zo zdroja mimo tela pacienta. Rádioterapia môže spôsobiť únavu, ospalosť, nutkanie na dávenie, vracanie alebo bolesti hlavy. Pretože ožarovanie môže niekedy ovplyvniť normálny rast a vývoj detského mozgu, a tiež funkciu vaječníkov a semenníkov, lekári môžu zvoliť inú liečebnú modalitu.

Vysokodávkovaná chemoterapia s transplantáciou kmeňových buniek kostnej drene
V snahe zničiť agresívne neuroblastómové bunky v skupine pacientov s vysokým rizikom, lekár vyberie intenzívny spôsob chemoterapie s vysokými dávkami cytostatík a pravdepodobne aj spolu s ožarovaním. Intenzita takejto terapie poškodzuje bunky krvotvorby v kostnej dreni dieťaťa. Za účelom obnovy tvorby krviniek v kostnej dreni pacienta je po takejto intenzívnej chemoterapii nutné transplantovať krvotvorné kmeňové bunky formou infúzie späť do organizmu dieťaťa. Tie sa potom uchytia ako štep v  prostredí kostnej drene a sú základom pre novotvorbu krviniek. Vlastné kmeňové bunky si pacient daruje sám pre seba - autotransplantácia. Zozbierajú sa z detskej periférnej krvi alebo kostnej drene ešte pred podaním vysokodávkovanej terapie a vyšetria sa, aby sa vylúčila prítomnosť zhubných buniek neuroblastómu. Spravidla takto infúziou transplantované kmeňové bunky vedú k úprave krvného obrazu v priebehu troch až štyroch týždňov po podaní a uchytení štepu.

Recidíva neuroblastómu
Liečba recidívy (opätovného návratu) neuroblastómu závisí od toho, v akej lokalite sa nový tumor vrátil a nakoľko sa správa svojím rastom agresívne. Lekár zodpovedný za liečbu môže doporučiť chirurgický zákrok, rádioterapiu, rôzne režimy chemoterapie, experimentálne chemoterapeutické postupy, biologickú terapiu alebo vysokodávkovú chemoterapiu s transplantáciou kmeňových buniek krvotvorby.

Bohužiaľ, napriek intenzívnej terapii pomocou rôznych metód, u viac než 50% detí s vysokým rizikom, sa objaví recidíva pre pretrvávajúce rezíduum choroby, ktoré je odolné voči liečebným postupom. V snahe zničiť nádorové bunky, ktoré odolávajú chemoterapii sa deťom s vysokým rizikom podávala 13-cis-retinová kyselina ako následná udržiavacia liečba po predtým aplikovanej cytostatickej kúre. V poslednom čase Detská onkologická skupina (COG) preukázala zlepšenie trojročného celkového prežívania bez choroby u detí s recidívou neuroblastómu po podávaní 13-cis-retinovej kyseliny. Eliminácia aj nepatrného počtu zvyšných nádorových buniek je jednou z najvýznamnejších snáh pri liečbe vysokorizikového neuroblastómu.

Otázky lekárovi

Pravidelná komunikácia s detským lekárom je dôležitá pri určení kvalifikovaných rozhodnutí týkajúcich sa zdravotného stavu dieťaťa. Zvážte nasledovné otázky, ktoré môžete položiť detskému lekárovi:

• Do ktorej rizikovej skupiny patrí moje dieťa s neuroblastómom?
• Koľko pacientov s neuroblastómom sa liečilo a lieči na vašom pracovisku?
• Zúčastňuje sa vaše pracovisko na klinických štúdiách u detí s neuroblastómom?
• Aké vedľajšie účinky terapie možno u môjho dieťaťa očakávať?
• Akú prognózu a šancu na vyzdravenie má moje dieťa?
• Môže moje dieťa pokračovať v návšteve školy a záujmových krúžkov?