Úvod

Chronická lymfocytová leukémia (CLL), je chronické hematoonkologické ochorenie krvi, charakterizované postupným stúpaním počtu lymfocytov v krvi a v kostnej dreni, zväčšovaním lymfatických uzlín, sleziny a pečene. Je najrozšírenejším typom leukémie u dospelých ľudí. Jej príčina je neznáma, ale príznaky spôsobuje nahromadenie zrelých lymfocytov v periférnej (cirkulujúcej) krvi, v kostnej dreni (hmota nachádzajúca sa vo vnútri špongiovitej časti kostí) a v lymfatických uzlinách. Tieto bunky môžu počtom prevýšiť zdravé biele krvinky, ktoré sú potrebné pre boj s infekciou a vedú k poklesu červených krviniek potrebných na prenos kyslíka v tele. Navyše sú tieto lymfocyty dôležité pre tvorbu protilátok, a tak sa môže v neskorších štádiách zvýšiť výskyt infekčných komplikácií. CLL postupuje pomaly a môže trvať roky, kým sa prejavia symptómy, alebo kým bude potrebná liečba.

CLL vzniká na základe genetických mutácií v lymfocytoch (druh krviniek, ktorý je zodpovedný za boj s infekciami a imunitnými obrannými reakciami). Lymfocyty sa nachádzajú v krvi, lymfatických uzlinách a v čírej tekutine, nazývanej lymfe (tkanivový mok), ktorá preteká telom lymfatickými cievami prechádza cez lymfatické uzliny a napokon vteká do krvného riečišťa.

CLL je jednou zo štyroch foriem leukémie. Podobne ako CML (chronická myelocytová leukémia) postupuje pomaly. Akútna lymfocytová leukémia (ALL) a akútna myeloblastová leukémia (AML).postupujú veľmi rýchlo.

Pri CLL je dôležité, aby lekár stanovil, či je choroba spôsobená leukemickou premenou T-lymfocytov, alebo B-lymfocytov. Menej rozšírený T-lymfocytový typ CLL (5% všetkých prípadov CLL) postupuje rýchlejšie ako B-lymfocytová forma choroby (95%).

CLL sa často nachádza iba v krvi a v kostnej dreni. Môže postihnúť lymfatické uzliny a spôsobiť zväčšenie lymfatických uzlín na krku, pod pazuchami, alebo v slabinách. Zväčšenie lymfatických uzlín sa nazýva lymfodenopatia (abnormálne zväčšenie lymfatických uzlín). V ďalšom priebehu CLL postupuje, môže sa zväčšovať pečeň a slezina. Ak sa priestor v kostnej drene zaplní a nie je v ňom dosť miesta pre formovanie normálnych buniek kostnej drene, hladina červených krviniek a krvných doštičiek klesá.

Štatistika

Na rok 2004 vykonaný odhad nových prípadov CLL diagnostikovaných v USA je približne 8190 (5 050 mužov a 3 140 žien) , a odhaduje sa, že 4 800 ľudí (2 730 mužov a 2 070 žien) na túto chorobu zomrie. Iba malú časť - približne 2% pacientov s chronickou leukémiou tvoria deti.

Percento päťročného prežitia je u ľudí s CLL asi 74%.

Štatistické údaje o leukémiách a iných onkologických ochoreniach sa musia interpretovať veľmi opatrne. Odhady tu uvedené vychádzajú z údajov o tisíckach prípadov tohto typu ochorenia v USA a nemusia sa vzťahovať na konkrétnu osobu. Nie je možné zodpovedne povedať pacientovi, ako dlho bude s CLL žiť. Keďže sa štatistiky prežitia robia v päťročných (niekedy jednoročných) intervaloch, nemusia zachytávať najnovšie pokroky v liečbe a diagnostike tohto typu leukémie.

Štatistika je prebratá z publikácie Americkej onkologickej spoločnosti: Karcinómy vo faktoch a číslach, 2004.

Rizikové faktory

Príčina vzniku CLL nie je známa. Hoci sa vyskytuje v určitých skupinách viacej ako v iných, zdá sa, že faktory, ktoré zapríčiňujú ostatné typy leukémie nezvyšujú riziko CLL. Rizikové faktory CLL sú:

Rodinná anamnéza. Je známe, že riziko vzniku tejto leukémie je vyššie v rodinách, kde sa už vyskytla táto leukémia. Ľudia ktorých súrodenci, alebo rodičia trpia touto chorobou je riziko vzniku CLL približne trojnásobné v porovnaní s ľuďmi, v rodinách ktorých sa CLL nevyskytla.

Vek. Vyššie riziko CLL je u starších dospelých. Asi 95% ľudí, u ktorých sa zistí CLL je starších ako 50 rokov.

Zemepisný pôvod. CLL je častejšia u ľudí, ktorí majú židovský.pôvod v Rusku alebo východnej Európe, CLL sa prakticky nevyskytuje u ľudí japonského pôvodu.

Symptómy

Veľká časť pacientov nemá v čase diagnózy žiadne príznaky. Pretože CLL postupuje pomaly, krvné testy môžu vzbudiť podozrenie na CLL skôr ako sa zistia prvé príznaky choroby Leukémia sa môže manifestovať jedným alebo viacerými nasledujúcimi symptómami:

• Únava
• Horúčka a infekcia
• Krvné podliatiny a krvácanie
• Drobné podkožné bodky (petéchie.= bodkovité krvácania do kože a slizníc) na podklade trombocytopénie (nízky počet krvných doštičiek. v kostnej dreni pri poruche ich tvorby alebo na imunologickom podklade
• Anémia na podklade nahradenia normálnych buniek kostnej drene patologickými lymfocytami, alebo v dôsledku anémie pri rozpade červených krviniek na imunologickom podklade
• Zväčšenie lymfatických uzlín, sleziny, alebo pečene

Diagnostika

Krvné testy. Diagnostika CLL je založená na výsledkoch bežných krvných testov. V krvi býva zvýšený počet bielych krviniek, ktoré sa nazývajú lymfocyty. Zároveň sa vyšetria počty rôznych typov buniek v krvi pacienta (krvný obraz). Vysoká hladina bielych krviniek v krvi môže naznačovať prítomnosť CLL., ale na jej definitívne stanovenie je potrebné vyšetrenie krvného náteru a ďalšie vyšetrenia.

Prietoková cytometria a cytochémia. Počas týchto testov sú leukemické bunky farbené chemickými látkami, alebo farbivom. Tieto môžu poskytnúť informácie o leukémii a jej type. Tento test sa najčastejšie používa pri diagnostikovaní CLL, pretože sa môže vykonať na vzorke krvi a nie je potrebná vzorka kostnej drene. Prietoková cytometria a imunofenotypizácia spresnia diagnózu a môžu zistiť niektoré faktory predpovedajúce priebeh choroby.

Biopsia kostnej drene. Pri biopsii kostnej drene lekár odoberie ihlou vzorku kostnej drene, zvyčajne zo zadnej hrany bedrovej kosti. Bunky z kostnej drene sú potom spolu s krvnými bunkami skúmané pod mikroskopom na zistenie prítomnosti leukémie.

Zobrazenie. Lekári môžu použiť zobrazovacie testy, aby určili, či sa leukémia nerozšírila do ostatných častí tela:

• Röntgenové vyšetrenie môže ukázať, či leukémia postihuje vnútrohrudné lymfatické uzliny.
• Počítačová tomografia (CT) môže analyzovať lymfatické uzliny v okolí srdca, priedušnice, pľúc a žalúdka.
• Vyšetrenie kostí možno vykonať u pacientov s bolesťami kostí, zapríčinenými leukémiou, alebo inými problémami s kosťami.

Štádiá

Po diagnostikovaní CLL lekári podľa výsledkov vyšetrení a krvných testov určia štádium CLL. Poznanie štádia leukémie pomáha predvídať, ako sa bude leukémia správať (prognóza) a naplánovať podľa toho liečbu.

Pri klasifikovaní CLL sa hodnotí, či má pacient anémiu (málokrvnosť - nízky počet červených krviniek a zníženú hladinu hemoglobínu) a trombocytopéniu (nízky počet krvných doštičiek), čo je dôležitým faktorom pri plánovaní liečby. Dva najbežnejšie spôsoby stanovenia štádia (podľa Raia a Bineta) sú opísané nižšie.

Klasifikácia štádií CLL podľa Raia (Štádiá 0, I, II, II, IV)

CLL je rozdelená podľa tohto systému do piatich štádií od 0 (nula), v ktorom sú abnormálne iba krvné testy, po štádium IV , v ktorom je vždy prítomný nízky počet krvných doštičiek. V tomto systéme sa leukémia hodnotí podľa prítomnosti, či neprítomnosti nasledujúcich príznakov:

• Lymfocytóza: vysoké počty lymfocytov (bielych krviniek)
• Anémia (málokrvnosť): nízke počty červených krviniek
• Lymfadenopatia: zväčšenie lymfatických uzlín
• Splenomegália: zväčšenie sleziny
• Hepatomegália: zväčšenie pečene
• Trombocytopénia: nízke počty krvných doštičiek

Štádium podľa Raia	Vysoké počet lymfocytov	Zväčšenie lymfatických uzlín	Zväčšenie sleziny /pečene	Málokrvnosť (anémia)	Nízke počty krvných doštičiek
0	áno	nie	nie	nie	nie
I	áno	áno	nie	nie	nie
II	áno	áno - nie	áno	nie	nie
III	áno	áno - nie	áno - nie	áno	nie
IV	áno	áno - nie	áno - nie	áno - nie	áno

Tabuľka podľa Americkej hematologickej spoločnosti, Kay et al. 2002, diel 1:193, Tab 8

http://www.asheducationbook.org/cgi/content-nw/full/2002/1/T8

Štádium 0: Pacient má zvýšený počet lymfocytov (bielych krviniek) - viac ako 15 000/mm3, ale žiadne iné symptómy.
Štádium I: Pacient má zvýšený počet lymfocytov (bielych krviniek) a zväčšenie lymfatických uzlín. Pacient nemá zväčšenú pečeň, alebo slezinu, anémiu, alebo nízke hladiny krvných doštičiek.
Štádium II: Pacient má zvýšený počet lymfocytov (bielych krviniek) a zväčšenú pečeň, alebo slezinu a môže, ale nemusí mať zväčšenie lymfatických uzlín.
Štádium III: Pacient má zvýšený počet lymfocytov (bielych krviniek) a anémiu (nízke hladiny červených krviniek). Pacient môže, ale nemusí mať zväčšenie lymfatických uzlín a zväčšenú pečeň, alebo slezinu.
Štádium IV: Pacient má zvýšený počet lymfocytov (bielych krviniek) a nízke počty krvných doštičiek. Pacient môže, ale nemusí mať zväčšenie lymfatických uzlín a zväčšenú pečeň, alebo slezinu a anémiu.

Binetova klasifikácia (štádiá A, B, C)
Európski lekári používajú odlišnú klasifikáciu štádií, rozdelenú na štádiá A, B a C:

Štádium podľa Bineta	Počet oblastí lymfatických uzlín	Málokrvnosť	Nízke hladiny krvných doštičiek
A	menej ako 3	nie	nie
B	3 a viacej	nie	nie
C	akýkoľvek počet	áno (alebo málo krvných doštičiek)	áno (alebo málokrvnosť)

Tabuľka podľa Americkej hematologickej spoločnosti, Kay et al. 2002, diel 1:193, Tab 8

http://www.asheducationbook.org/cgi/content-nw/full/2002/1/T8

Štádium A: Pacient nie je málokrvný a nemá nízke počty krvných doštičiek. LEUKéMIA zasiahla menej ako 3 oblasti lymfatických uzlín. (Podľa Raia - Štádiá 0, I, alebo II)
Štádium B: Pacient nemá anémiu a nemá nízke počty krvných doštičiek. Leukémia postihuje 3 a viac oblastí lymfatických uzlín. (Podľa Raia - štádiá I a II).
Štádium C: Pacient je málokrvný a môže, ale nemusí mať nízke počty krvných doštičiek. Leukémia postihuje akýkoľvek počet oblastí lymfatických uzlín. (Podľa Raia - Štádiá III a IV).

Liečba

Postupy v liečbe CLL závisia na agresívnosti a priebehu CLL. Podľa toho sa používa rôzna liečebná stratégia a taktika:

• Pozorovať a čakať
• Liečba jedným cytostatikom
• Liečba kombináciou cytostatík
• Liečba monoklonálnymi protilátkami
• Liečba kombináciou cytostatík a monoklonálnych protilátok
• Transplantácia kmeňových buniek
• Rádioterapia
• Liečba komplikácií (anémia, infekcie)

"Pozoruj a čakaj"
Hlavná liečba, poskytovaná pacientom s CLL je monitorovanie (pozorovanie) choroby. Tento postup je známy ako "pozoruj a čakaj", avšak neznamená, že lekár nič nerobí. Štúdie dokázali, že prístup "pozoruj a čakaj" nenarobí v porovnaní so začatím skorej liečby žiadne škody. U mnohých pacientov sa neprejavujú žiadne symptómy dlhé roky, či dokonca desaťročia a títo nepotrebujú žiadnu liečbu. Liečba je vyhradená pre tých pacientov, u ktorých sa prejavujú rozvinuté znaky, ktoré ukazujú na to, že chorobu treba liečiť. Toto môže byť zvýšená únava, nočné potenie, zväčšené lymfatické uzliny, zväčšovanie sleziny a pečene, znižujúci sa počet červených krviniek, alebo krvných doštičiek a imunologické poruchy. Pacienti, s CLL by sa mali poradiť so svojím lekárom, či si ich symptómy vyžadujú liečbu po zvážení jej vedľajších účinkov v porovnaní s jej prínosom.

Chemoterapia
Chemoterapia je použitie liekov, ktoré likvidujú leukemické lymfocyty. Na rozdiel od iných typov leukémie môžu lekári odložiť liečbu, kým sa neobjavia symptómy a starostlivo pozorovať príznaky či sa choroba zhoršuje, ako rýchly je nárast počtu leukemických buniek, alebo zväčšenie lymfatických uzlín, slezina a pečene.

Ak sa začne s liečbou, lekári môžu predpísať množstvo rôznych liekov v závislosti od vážnosti choroby, pacientovho veku a zdravotného stavu. Chemoterapeutické lieky môžu byť použité v ktoromkoľvek štádiu CLL.

Chemoterapia môže byť podávaná vo forme tabletiek perorálne (cez ústa), alebo intravenóznou (IV) infúziou. Najčastejšie používané lieky sú chlorambucil, fludarabín, prednizón, cyklofosfamid, menej často sa používa doxorubicín a vinkristín. Pri CLL sú účinné aj dve monoklonálne protilátky - rituximab a alemtuzumab. Pri pokročilej chorobe dochádza k anémii, ktorá si vyžaduje podávanie transfúzií, alebo rastových faktorov. O výbere optimálnej liečby rozhodne po konzultácii s pacientom jeho lekár.

Rádioterapia
Rádioterapia (ožarovanie) sa pri tejto leukémii používa zriedkavo. Avšak v prípade, že CLL zapríčinila zväčšenie sleziny, alebo lymfatických uzlín, lekári môžu použiť nízke dávky ožarovania z externého (vonkajšieho) ožarovacieho prístroja, aby zničili karcinómové bunky. Ožarovanie môže zapríčiniť únavu, nauzeu (napínanie na dávenie), hnačku, alebo zápchu.

Transplantácia kmeňových buniek
Pacienti s i chronickou lymfatickou leukémiou, ktorí nereagujú na chemoterapiu, môžu byť vhodní na transplantáciu kmeňových buniek. Tento liečebný postup je známy tiež ako transplantácia kostnej drene. Táto agresívna metóda sa v prípadoch CLL stále ešte skúma - najmä u mladých pacientov - a je považovaná v súčasnosti za experimentálnu - liečbu.

K transplantácii kmeňových buniek sa pristupuje po zničení pacientovej kostnej drene vysokými dávkami chemoterapie a ožarovania. Potom sa bunky kostnej drene nahradia zdravými bunkami, známymi ako kmeňové bunky. Kmeňové bunky dozrievajú do celého spektra rôznych typov krvných buniek.

Keď sú pacientove bunky zničené, lekári zavedú kmeňové bunky do krvného riečiska. Po niekoľkých týždňoch sa tieto bunky zmenia na zdravé tkanivo, produkujúce krvné bunky. Zničenie kostnej drene eliminuje prirodzenú obranyschopnosť ľudského tela a pacient je tak vystavený vysokému riziku infekcie. Kým sa pacientov imunitný systém neupraví môžu byť potrebné antibiotiká a transfúzie červených krviniek a krvných doštičiek.

Kmeňové bunky používané na transplantáciu môžu pochádzať z dvoch rôznych zdrojov: od samotného pacienta, alebo blízkeho darcu, zvyčajne súrodenca. Ak pochádzajú bunky od samotného pacienta, transplantácia sa nazýva autológna. Pacientovo telo ľahko prijíma vlastné bunky, ale je tu riziko, že transplantované bunky obsahujú leukemické bunky . Pri alogénnej transplantácii bunky pochádzajú z tela darcu. Pri tomto type transplantácie môže pacientov organizmus odmietnuť transplantované bunky. a nepodarí sa nahradiť kostnú dreň pacienta zdravou kostnou dreňou.

Recidivujúca CLL, nereagujúca na liečbu
CLL je nevyliečiteľná štandardnou chemoterapiou, hoci 20-30% pacientov nevyžaduje podanie žiadnej protileukemickej terapie. Choroba má chronický recidivujúci priebeh s návratom klinických a laboratórnych prejavov. Pri návrate choroby pri recidíve sa podá buď iná liečba alebo ak prestávka medzi dosiahnutým ústupom choroby a jej návratom choroby je dostatočne dlhé, možno podať liečbu, ktorá bola účinná v minulosti Keď sa CLL stane odolná voči jednému lieku, treba podať nové lieky. Nové spôsoby liečby v súčasnosti predstavujú bielkovinné látky, nazývané monoklonálne protilátky. Tieto protilátky boli laboratórne pripravené Rozoznávajú bielkoviny na povrchu buniek CLL. V súčasnosti sú dostupné dva typy monoklonálnych protilátok a nové typy sa vyvíjajú. V klinických štúdiách sa najlepšie výsledky liečby dosiahli kombináciou chemoterapie klasickými cytostatikami spolu s monoklonálnymi protilátkami.