Skupina liekov a mechanizmus účinku:

Pyrimidínový antimetabolit, inhibítor tymidylát syntetázy, účinok čiastočne závislý na bunkovom cykle. 5-fluorouracil je prvé cytostatikum pripravené na racionálnej báze. Dlhá expozícia výrazne zvyšuje cytotoxicitu, bunky rezistentné na 5-FU pri krátkej expozícii sú senzitívne na dlhú expozíciu na 5-FU. Výsledkom je chýbanie skríženej rezistencie medzi krátkodobým podaním 5-FU a kontinuálnou infúziou 5-fluorouracilu. 5-fluorouracil je rádiosenzitívna látka.

Interakcie s liekmi:

Leukovorín zvyšuje väzbu 5-FdUMP na tymidylát syntetázu a zvyšuje tým toxicitu 5-FU. Krátkodobé podanie metotrexátu znižuje a dlhodobé podávanie zvyšuje toxicitu 5-FU.

Metabolizmus a farmakokinetika:

Biologická dostupnosť je iba pri intravenóznom podaní, 5-FU samotný nie je aktívnou látkou. Aktivuje sa fosforyláciou na celý rad metabolitov. Najdôležitejšie metabolity sú 5-fluorodeoxyuridylát (5-FdUMP), ktorý tvorí komplex s tymidylát syntetázou a fluorouridín trifosfát, ktorý inhibuje metabolizmus RNA. 5-FU sa viaže na reparačný enzým glykozylázu DNA, excidujúcim bázy. Asi 80% lieku metabolizuje enzým dihydropyrimidín dehydrogenáza (DPD) v pečeni na neaktívny dihydro-5-FU. Hladina tohto enzýmu je v populácii variabilná. Menej ako 7% populácie má výrazne zníženú aktivitu DPD. Pacienti s nízkou hladinou DPD majú vysokú pravdepodobnosť závažnej toxicity po podaní 5-fluorouracilu. Uracil a eniluracil inhibujú DPD. Vysoký obsah DPD v karcinómoch sa považuje za jednu z možností, ktoré sú zodpovedné za rezistenciu karcinómov liečených 5-fluorouracilom. Po krátkej i.v. aplikácii sa 5-FU rýchlo rozšíri do celého tela vrátane CNS a do nádorových exudátov. Eliminačný polčas po dávke 15 mg/kg i.v. je iba 10 - 20 minút, ale 5-FU a jeho metabolity dlhodobe pretrvávajú v niektorých tkanivách aj v nádore. 5-FU je možné sledovať v organizme magnetickou rezonanciou vzhľadom na prítomnosť fluoru v molekule. Vylučuje sa obličkami.

Toxicita:

Toxicita 5-FU závisí na dávke a spôsobe aplikácie. Pri jednorazovom býva častejšie mukozitída a pri dlhodobej infúzii hnačky limitujú dávku. Myelosupresia je menej výrazná pri kontinuálnom podávaní. Syndróm ruka-noha (bolestivé začervenanie, popraskanie a olupovanie kože chodidiel a dlaní) je častý pri kontinuálnej infúzii, zlepšenie sa pozorovalo na nikotínovej náplasti a po pyridoxíne v dávke 150 mg denne. Zriedkaví pacienti (< 7%) s deficitom dihydropyrimidín dehydrogenázy (DPD) majú zvýšenú gastrointestinálnu toxicitu a myelosupresiu, ktorá môže byť fatálna. Nauzea, zvracanie sú mierne a zriedkavé. Anorexia býva obvykle len v deň aplikácie. Cerebelárna ataxia a ischémia myokardu sú zriedkavé. Slzenie a sekrécia z nosa sa vyskytujú u časti pacientov. Niektorí pacienti majú reverzibilnú somnolenciu, dezorientáciu, zmätenosť alebo eufóriu, cefaleu a nystagmus. 5-FU znižuje hladinu cholesterolu. Občas býva hyperpigmentácia kože a žíl do ktorých sa podával 5-FU. 5-FU sa nesmie podávať tehotným ženám. U starších pacientov sa môže pozorovať poškodenia srdca, manifestuje sa ako angina pectoris alebo aj ako infarkt myokardu.

Indikácie:

Karcinómy žalúdka, kolonu, rekta, pankreasu a prsníka. Používa sa aj v kombináciach pri celom rade zhubných nádorov (napr. karcinómy hlavy a krku, ezofagu, análneho karcinómu, karcinómu nadobličky, močového mechúra a tela maternice). Regionálne sa podáva intraarteriálne pri metastázach nádorov tráviaceho traktu do pečene a tiež lokálne pri rôznych kožných karcinómoch. 5-FU možno aplikovať aj do malígnych výpotkov.

Dávkovanie:

Pri intravenóznom podaní sa podáva v bolusoch raz týždenne v dávke 450 – 600 mg/m2, alebo v dávke 500 mg/m2 i.v. denne 5 dní bolus raz za 28 dní. Dávka pri kontinuálnej infúzii je 1000 mg/m2 i.v. denne počas 4-5 dní. Počas rádioterapie sa podáva v kontinuálnej infúzii 225 mg/m2 i.v. denne. Pri samotnom podávaní v kontinuálnej infúzii počas 5 týždňov je dávka 200 - 400 mg/m2 i.v. denne, prestávky medzi cyklami sú jednotýždňové. Dávka sa prispôsobí pri hnačkách, mukozitíde, alebo pri syndróme ruka-noha. V kombinácii s leukovorínom 20 mg/m2 i.v je obvyklá dávka je 425 mg/m2 i.v. raz týždenne počas 6 týždňov s týždňovou prestávkou, alebo rovnaká dávka sa podá denne počas 5 dní raz za 28 dní. Pri dobrej tolerancii možno dávku 5-FU postupne zvyšovať o 25-50 mg/m2 až do objavenia sa miernej toxicity. Pri výpotku v perikarde sa podá 500 - 1 000 mg, pri hydrotoraxe alebo ascite sa aplikuje 5-FU v dávke 2000 – 3000 mg. Intraarteriálne sa aplikuje dávka 5-FU 800 – 1200 mg/m2 denne kontinuálne počas 4 dní, v dňoch 5-21 sa podá 600 mg/m2 v kontinuálnej infúzii. Niektorí onkológovia podávajú prvú dávku 5-FU redukovanú o polovicu ako prevenciu toxicity pri možnom deficite dihydropyrimidín dehydrogenázy. Počas liečby sa monitoruje krvný obraz, vrátane krvného náteru a biochemické parametre séra.

Lieková forma:

Ampulky s obsahom 250 mg, 500 mg a 1 000 mg 5-FU.